Президент Кеннеди отреагировал на это немедленно, приказав ВМС США найти и вынудить подняться на поверхность русские подводные лодки, а в случае необходимости — уничтожить. Против четырех дизельных лодок американцы выдвинули целую «великую армаду»: три авианосные противолодочные поисково-ударные группы в составе авианосцев «Эссекс», «Рэндолф» и «Уосп», каждый из которых имел на борту 50—70 самолетов и вертолетов, противолодочный вертолетоносец, более 180 кораблей сопровождения, а также почти двести самолетов базовой патрульной авиации. В Карибском море к югу от Кубы было дополнительно развернуто ударное соединение во главе с атомным авианосцем «Энтерпрайз».
Подробности охоты за лодками проекта 641, получившими по натовской классификации обозначение «Foxtrot», хорошо описаны в книге А.Ф. Мозгового «Кубинская Самба квартета “Фокстротов”»: «Вокруг творилось нечто странное. Не успевали лодки стать под РДП для зарядки аккумуляторов, как обнаруживался сигнал самолетных РЛС. Приходилось срочно нырять. Главный штаб не давал никаких ясных ориентировок. Вместо них — телеграммы о необходимости усиления политработы с экипажами и предупреждения о “достойном поведении” моряков по прибытии на Кубу».
Н.А. Шумков вспоминал: «Докладывает акустик: “Слышу шум винтов!” Причем сразу с четырех направлений. Дал команду на срочное погружение. Едва погрузились на 20 метров — над нашими головами шум винтов, который безо всяких акустических средств услышал каждый член экипажа. Потом раздались взрывы трех глубинных гранат. По международному своду, это сигнал к немедленному всплытию. Одна из гранат взорвалась прямо на палубе Б-130. Стальной корпус зазвенел. Впечатление такое, что нас начали атаковать настоящими глубинными бомбами. А это война!»
В итоге американцам удалось заставить всплыть подводные лодки Б-59, Б-36 и Б-130. Американцы буквально издевались над всплывшими советскими подлодками. Эсминцы имитировали таранные удары, доходя до 50 м до борта лодки, и только тогда отворачивали. Противолодочные самолеты «Треккер» с авианосца «Рэндолф» делали круг, а затем на бреющем полете на высоте 20—30 м проносились над лодкой Б-59, стреляя по курсу лодки из пулемета. И так повторялось несколько раз. Потом Б-59 взяли в тиски эсминцы.
В конце концов, из Москвы поступил приказ 69-й бригаде возвращаться домой. При этом подводная лодка Б-130 из-за поломки дизельной установки и полной разрядки аккумуляторов была доставлена в Полярное из района Азорских островов спасательным судном СС-20.
Кроме лодок 69-й бригады 22 октября 1962 г. американцы обнаружили в районе Азорских островов подводную лодку проекта 611 Б-75. Эта лодка в середине октября вышла из Кольского залива и пошла в центральную часть Атлантики. На ее борту были две торпеды с ЯБЧ. Американские самолеты засекли Б-75, дозаправлявшуюся топливом и водой с танкера «Терек». Однако лодка, так и не заправившись до конца, погрузилась и сумела уйти от преследования сил ПЛО США.
На Тихоокеанском флоте подводная лодка Б-88 (проекта 611, введена в строй 25 сентября 1957 г.) 28 октября 1962 г. покинула базу на Камчатке и отправилась к Гавайским островам. 10 ноября Б-88 заняла позицию и начала патрулирование у Пёрл-Харбор. 14 ноября поступила радиограмма возвращаться, не успела лодка лечь на обратный курс, как пришла новая радиограмма — вернуться на позицию.
Командир Б-88 капитан 1-го ранга К.К. Киреев вспоминал: «Уж не знаю, в чем причина перемены намерений командования. Может, в том, что мы засекли у Пёрл-Харбор новейший авианосец “Констел-лейшн”. Б-88 приказали продолжать слежение за ним. Мы записали шумы его винтов на разных режимах хода, послушали радиопереговоры. Использовали также в качестве учебной цели — выходили на авианосец в атаки».
К 20-м числам октября обстановка вокруг Кубы предельно накалилась. Одновременно с этим началась интенсивная ежедневная переписка между Хрущевым и Кеннеди по поиску компромиссов и путей выхода из кризиса. 26 октября советское правительство заявило, что если США откажутся от нападения на Кубу и будут удерживать других от таких действий, и если они отзовут свой флот, то это полностью изменит ситуацию. В таких условиях СССР, со своей стороны, будет готов дать заверение, что советские суда не будут доставлять на остров какое-либо оружие, и отпадет необходимость в пребывании советских военных специалистов на Кубе. Затем Советский Союз выдвинул новое предложение — вывод советского «наступательного оружия» с Кубы должен быть связан с ликвидацией американского «аналогичного оружия» (ракет «Юпитер») в Турции.
К 27 октября напряжение в Москве и Вашингтоне достигло апогея.
28 октября 1962 г. министр обороны издал директиву за № 76665, в которой приказал демонтировать стартовые позиции ракет, а 51-ю дивизию в полном составе передислоцировать в Советский Союз. Со 2 по 11 ноября все ракеты, а с 4 по 6 декабря и бомбардировщики Ил-28, были вывезены с Кубы. Личный состав дивизии в количестве 7005 человек и техника в количестве 2041 единицы были отправлены в СССР с 1 по 12 декабря на 24 транспортах. В другой директиве за № 76676 от 1 ноября 1962 г. министр обороны дал указание передать в ГСВК и оставить на острове из состава частей РВСН 14 офицеров, 937 солдат и сержантов, 402 автомашины, 18 радиостанций и ряд вспомогательных подразделений. Вскоре поступило распоряжение: в течение 3—10 месяцев передать кубинской стороне оружие и технику сухопутных войск, ПВО, ВМФ и ВВС. Среди них были самолеты МиГ-21, МиГ-15ути, Як-12 и Ан-2; вертолеты Ми-4; ракетные катера типа «Комар» (проект 183р) и т. д.